Antes de la llegada de los españoles, este municipio estuvo habitado por lo menos de 7 comunidades indígenas como los piaxtlas, totorames, xiximes, hinas, humis, sabaibo y hasta tepehuanes, esto por la cercanía con Durango.  

Oficialmente, San Ignacio, Sinaloa, fue fundado en el año de 1633 por el padre jesuita Diego González de Cueto.

Para el año de 1748 los misioneros jesuitas se establecen río arriba de la cabecera con la principal misión denominada Santa Apolonia con los pueblos de visitas de San Mateo y Santiago, compuestas por indígenas.  

Por esas fechas empieza a cobrar auge la minería regional, actividad que llega al clímax en el siglo XIX en la sierra de El Candelero y la situación geográfica del pueblo de San Ignacio, por lo que Piaxtla fue determinante para el buen éxito del desarrollo minero. 

Con este auge de la minería se incrementó la presencia de españoles, algunos de estos se trajeron consigo a sus mujeres e hijos; casi 20 años después, el 27 de febrero de 1767, por orden del rey Carlos III de España, los jesuitas fueron expulsados del continente americano. Por ello las misiones que estos establecieron en los reinos americanos decayeron. 

Sin embargo, esta influencia permaneció con los habitantes españoles que sí permanecieron, sentando las bases de una cabecera municipal que sigue conservando la influencia colonial y actualmente es el quinto Pueblo Mágico del Estado de Sinaloa.